Se desconoce la causa puntual del Trastorno Bipolar, pero hay suficientes datos para suponer que en su origen participan factores biológicos y psicosociales con claras interacciones entre ellos, cuyas combinaciones dan lugar a episodios anímicos específicos de cada persona a lo largo de cualquier momento de la vida.

Un individuo susceptible genéticamente manifestará la enfermedad mediante un estímulo inicial estresante psicosocial, por mínimo que sea éste, y originará una respuesta conductual que se hará autónoma. Esto último se explicaría por los fenómenos kindling y la sensibilización como parte de la etiopatogenia del trastorno.

A pesar del avance en el conocimiento de la neuroquímica cerebral, hasta la fecha no se dispone de un procedimiento de laboratorio que permita diagnosticar el TB. Por otro lado, todas las alteraciones neurobiológicas que existen tanto en la manía como en la depresión, desaparecen en cuanto el paciente está asintomático.

 

 

 

      I.      FACTORES NEUROBIOLÓGICOS

 

 

 

 

      Una de las razones que apoyan el papel de la dopamina en el TB es su intervención en la motivación por recompensa. La pérdida de motivación es una clave en la depresión.

      El ácido homovalínico (AHV), metabolito principal de la dopamina, se ha encontrado en altas concentraciones en el LCR de pacientes maníacos y en bajas concentraciones en la depresión.

      Cuando el paciente empieza a virar hacia la manía, los niveles de dopamina en orina avisan de ello aumentando su concentración.

      Los fármacos antidopaminérgicos mejoran los síntomas maníacos.

      Los agonistas de la dopamina en la precipitación de la manía indican la función de la dopamina en la etiología del trastorno bipolar. Se ha postulado que las anomalías de la dopamina intervienen en la hiperactividad relacionada con los estadios graves de manía.

 

 

 

      En los pacientes con manía, un aumento en la concentración de noradrenalina y de su metabolito, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), en orina y líquido cefalorraquídeo indica que el gasto de noradrenalina y MPHG es mayor en la manía que en la depresión, y pueden aparecer valores más altos en la depresión unipolar frente a la bipolar.

      Los antidepresivos tricíclicos, al inhibir la recaptación de noradrenalina, pueden precipitar episodios maníacos e incluso ciclos rápidos, incluso en pacientes que no padezcan TB.

      Los niveles elevados de MHPG y de la propia noradrenalina en el LCR, se relacionan más con hipomanía, como se observa en el trastorno bipolar II.

      En estudios postmorten se han observado elevados cocientes MHPG/noradrenalina en los cerebros de enfermos bipolares.

 

 

 

      En la depresión y en la manía hay baja actividad serotoninérgica central (estudios metabolitos en el LCR y mecanismos de acción del litio). La serotonina y su metabolito (5-HIAA) se han observado en concentraciones disminuidas en los pacientes que sufren TB, especialmente en los que tuvieron intentos de suicidio.  El estudio de los receptores de serotonina aporta evidencias fundamentales del papel de la serotonina en pacientes con TB. Varios estudios mostraron un aumento en la densidad de los receptores 2 de serotonina en las plaquetas y el cerebro de pacientes deprimidos, que podría ser causado para adaptarse a la disminución del nivel de serotonina en la sinapsis. También se ha visto una disminución en los receptores 1A en diversas áreas del cerebro de pacientes deprimidos, especialmente con TB.

      El triptófano, aminoácido esencial para la síntesis de serotonina, puede, en ocasiones, revertir el efecto de los ISRS y remediar la depresión.

      Las manías inducidas por los ISRS y otros antidepresivos como la acción euforizante atribuida a algunos antipsicóticos atípicos, podrían tener como responsable a la acción sobre los receptores serotoninérgicos.

      Las variaciones tímicas del trastorno afectivo estacional se correlacionan con los cambios en la actividad serotoninérgica. No se sabe cuál es la relación exacta entre los síntomas del TAE, la serotonina y la melatonina. Si se sabe, que la concentración de serotonina es menor y la de melatonina es mayor durante los episodios depresivos.

 

 

      En el TB, los eritrocitos tienen un nivel de colina inferior al normal. Esto hizo pensar que semejante desequilibrio de la actividad colinérgica y catecolaminérgica intervenía en la génesis del trastorno.

      Parece existir un aumento de la acetilcolina en la fase depresiva y un descenso en la fase maníaca.

      La fisostigmina (inhibidor central de la colinesterasa), un potente y transitorio antimaníaco, puede llegar a producir depresión en eutímicos tratados con litio.

      La arecolina (agonista muscarínico) produce síntomas depresivos en bipolares eutímicos. Una sensibilidad aumentada a la inducción de la fase de sueño REM con arecolina puede ser un marcador de riesgo de TB.

 

 

 

 

      El litio, la carbamazepina, el ácido valproico, el clonacepan y el propanolol aumentan la transmisión gabaérgica, prueba de que el GABA (ácido g amino- butírico) participa en la fisiopatología y curso del TB.

      Se piensa en igual mecanismo para los antidepresivos y la terapia electroconvulsiva (TEC).

      La gabapentina (molecularmente muy parecida al GABA) es eficaz en los bipolares refractarios.

 

 

 

 

Los trastornos del ánimo se acompañan de alteraciones en los ritmos circadianos, incluyendo la temperatura corporal y hormonas como el cortisol, la melatonina y la hormona del crecimiento. No obstante, no está claro si tienen un papel etiopatogénico o son sólo fenómenos accesorios, por lo que no se incluyen como marcadores clínicos.

 

      El hipotiroidismo se asocia frecuentemente a la depresión y menos a la manía.

      Los corticoides producen depresiones, manías y ciclos rápidos.

 

 

 

      Las hormonas de este eje (TRH, TSH, triyodotironina y tiroxina) están implicadas en la fisiopatología y curso de la enfermedad bipolar.

      Las anomalías de la función tiroidea se han relacionado con el tratamiento con litio (mal pronostico), si bien a veces existen previas al tratamiento.

      Puede haber hipotiroidismo subclínico relacionados con la aparición de ciclos rápidos. Algunas formas del TB en la mujer se asocian a alteraciones detectables del sistema tiroideo, particularmente cuando existen ciclos rápidos, disforia prominente y una respuesta pobre a los tratamientos habituales. La tiroxina a altas dosis es eficaz en los casos resistentes (incluso sin hipotiroidismo subclínico).

 

T3= Triyodotironina                TSH= Hormona estimulante del tiroides

TRH= Tirotropina                    T4= Tiroxina

 

 

 

Este eje está compuesto por un circuito de retroalimentación que comprende el hipotálamo y las glándulas pituitaria y suprarrenal. Las hormonas que lo regulan son la corticoliberina (CRH), la arginina vasopresina (AVP o ADH), la corticotropina (ACTH) y el cortisol. El eje interviene en la respuesta al estrés y  sus anomalías se implican en los trastornos del estado de ánimo. Su actividad está aumentada en la manía y en la depresión.

      Fase Depresiva:

 

      Hipercortisolemia.

      Hiperconcentración de metabolitos del cortisol en orina.

      Falta de supresión mediante dexametasona de la secreción de cortisol.

      Hipercortisolemia inducida por la administración oral de 5-hidroxi-triptófano.

      Aplanamiento de la respuesta de corticotropina (ACTH) a la administración de factor liberador de corticotropina (CRF).

 

      Fase Maníaca: Está precedida por un aumento en la producción de ACTH por interrupción brusca de la producción de CRF.

 

 

 

      Mayor riesgo de fase maníaca en la mujer en las dos primeras semanas tras el parto (brusca caída niveles estrógenos provoca sensibilización receptores dopaminérgicos mesolímbicos, hiperactividad dopaminérgica).

      Las hormonas sexuales intervienen igualmente en los cambios de fases relacionados con la menstruación y las variaciones de la libido.

 

 

 

      Secreción de la hormona del crecimiento (GH), inducida por CRF, en bipolares deprimidos.

      Secreción de prolactina y melatonina, relacionada con el Trastorno Afectivo Estacional.

 

 

 

Se han encontrado alteraciones, en deprimidos o maníacos, de opiáceos endógenos, somatostatina, vasopresina, oxitocina, factor inhibidor de la hormona estimuladora de los melanocitos, calcitonina, factor P, colecistoquinina, péptido vasoactivo intestinal, neurotensina, neuropeptido Y, TRH y CRF.

 

 

      En bipolares descompensados: alteraciones de Na⁺ intracelular, Mg⁺⁺ y Ca⁺⁺.

      La eficacia de los bloqueadores de los canales de calcio en la manía hablan de este ión en la fisiopatología del TB.

      El calcio es muy importante en la mayoría de las vías intracelulares de señalización y en la regulación de la síntesis y liberación de neurotransmisores.

 

 

 

      Los trazados EEG de bipolares son inespecíficos.

      En la arquitectura del sueño de muchos pacientes se ha demostrado un acortamiento en la latencia del período de movimientos oculares rápidos (REM) durante un episodio depresivo mayor.

      Las polisomnografías sugieren que las alteraciones del sueño importan en el viraje o cambio de fase (switch) y en las recaídas.

      Además, se ha constatado un sueño superficial, a menudo no reparador, con una disminución neta de las etapas tres y cuatro. Se ha demostrado que la privación de sueño tiene capacidades antidepresivas agudas, que se pierden al dormir.

      Por otra parte, la privación de sueño prolongada es un factor generador de episodios de elevación anímica patológica en individuos vulnerables.

      Potenciales evocados. Hay una reducción de amplitud del potencial auditivo P50 tanto en fase maníaca como depresiva por alteraciones de la transmisión noradrenérgica. La respuesta somatosensorial puede estar aumentada en la manía para amplitud corta y reducida para amplitudes mayores.

  

      Tras la liberación del neurotransmisor y la unión en la membrana postsináptica, tiene lugar una cascada de señalización de mensajeros secundarios que provoca la respuesta celular. Es una vía compleja cuya alteración parece intervenir en la etiología del TB.

      En el sistema AMP cíclico (AMPc)/proteincinasa A (PKA) la concentración de unidades reguladoras de PKA en el citoplasma es significativamente menor en las células de la corteza frontal, temporal, occipital  y parietal, del cerebelo y del tálamo de pacientes con TB. También es mayor la concentración de fosforilación de Rap1, proteína presente en las plaquetas, en pacientes con TB, estimulada por AMPc.

      La fosforilación de la proteína Rap1 se relaciona con las vías de señalización intracelulares del calcio. El calcio se muestra en una alta concentración intracelular en las plaquetas, los linfocitos y neutrófilos de pacientes con TB.

 

      RNM: lesiones hiperdensas subcorticales y menor volumen del lóbulo temporal.

      PET: disminución de la densidad de los receptores dopaminérgicos DI en el cortex frontal y aumentos de los receptores DII en los ganglios basales el TB psicóticos.

      SPECT:

                                              

 

      Existe un componente genético reconocido en la etiología del TB. Los estudios familiares han demostrado que existe una mayor prevalencia de TB en familiares de pacientes afectados por éste en comparación con controles sanos. El riesgo de sufrir TB en los parientes de primer grado de consanguinidad de un paciente con TB es del 40%, del 70% para un gemelo monocigoto y del 5-10% para el resto de parientes de primer grado. Hay evidencias de subtipos genéticamente distintos.

      Los avances en el mapeo del genoma humano y el análisis de la ligación genética sugieren un modo complejo de herencia de los trastornos del ánimo y la posibilidad de que varios genes intervengan en la vulnerabilidad individual para sufrirlos.

      En estudios de familias de TBs se han encontrado evidencias de un gen de susceptibilidad en el cromosoma 18. Otros estudios han hallado en subgrupos de familias un fenómeno de anticipación genética (comienzo más temprano o más grave en generaciones posteriores). En algunas familias este fenómeno de anticipación es causada por la expansión de secuencias inestables de DNA.

      Otro estudio recientemente aplicado es la expresión genómica por el ARN mensajero. El litio parece actuar alterando la expresión fenotípica de la transcripción del ARNm.

      Varias regiones cromosómicas han sido implicadas, incluyendo, 13q13, 15q11-qter, 11p15, Xp27, Xq24-q27, la región pericentromérica del cromosoma 18 y 21q22.3. Sin embargo, estudios posteriores no han podido confirmar su implicación, posiblemente debido a la heterogeneidad genética y la complejidad de los factores genéticos.

      En la actualidad no está claro que factores genéticos intervienen en su etiopatogenia, su expresión clínica y su curso. Próximamente las investigaciones sobre el genoma humano nos acercaran a ellos.

 

 

      El fenómeno electrofisiológico conocido como kindling (aumento progresivo de la respuesta y reactividad eléctrica del cerebro al ser estimulado repetidamente), es homologado al curso natural de los TB en el sentido de que los factores estresantes psicosociales, generalmente presentes como generadores de los episodios en los comienzos de la enfermedad, se van haciendo menos relevantes en los episodios venideros.

      Así, luego de varios, éstos comienzan a desencadenarse espontáneamente, sin que medien factores estresantes significativos. Es decir, la vulnerabilidad para tener recaídas se vería aumentada con cada una de ellas, lo que explicaría porqué los primeros episodios estarían más relacionados con los acontecimientos vitales que los últimos. Por otro lado este fenómeno se ajusta a los modelos de kindling y sensibilización.

      El modelo kindling de las convulsiones límbicas, vía sensibilización de sustratos orgánicos, podría aclarar aspectos del curso de los trastornos del ánimo, incluyendo la predisposición por experiencias estresantes tempranas en la vida, el empeoramiento de los episodios según progresa el trastorno, el acortamiento de la latencia entre el comienzo de un episodio y el momento de su máxima severidad, la progresiva aceleración en la frecuencia de los ciclos y la aparición de autonomía y espontaneidad de la enfermedad. En sus etapas avanzadas resulta muy sugerente que la forma más recidivante y probablemente más severa de trastorno anímico, el TB, sea tratado efectivamente sólo por agentes terapéuticos como: las sales de litio, capaces de bloquear formas de sensibilización conductual, y fármacos anticonvulsivantes como la carbamazepina, el ácido valproico y otros.

      Importante es señalar que la alteración del ritmo del sueño suele ser un dato premonitorio que se sitúa entre el factor estresante y la sintomatología, maníaca generalmente.